포와로는 시리아에서 영국군대 내에서 터진 사건을 해결하고 난후 이스탄불에서 오리엔트 특급열차를 타게 된다. 이 열차의 침대차 안에는 차장을 포함하여 모두 13명의 승객이 타고 있었다. 승객 중의 래체트란 사람이 포와로에게 자신의 신변보호 요청을 하지만 포와로는 이를 거절한다.

바로 그 날 밤 래체트는 자신의 방에서 살해를 당한 채 발견되고 오리엔트 특급열차의 담당자인 비앙키씨가 포와로에게 살해범을 찾아달라고 의뢰한다.

조사하는 과정에서 래체트의 과거(어린이를 유괴해 살해)를 밝혀내고, 또 13명의 승객이 암스트롱가와 관련이 있다는 사실을 밝혀낸다. 암스트롱가와 친분이 있었던 13명의 승객이 래체트에게 앙심을 품고 저지른 살인 공모극이었는데...